The Endoplasmic Reticulum (ER) is a cell organelle that plays a crucial role in protein folding and cell growth. Under stress conditions, newly formed proteins may not fold properly and therefore accumulate in the ER. This activates the so-called Unfolded Protein Response (UPR), which initiates the degradation of the misfolded proteins and prevents ER overload by generally suppressing protein synthesis. At the same time,  the formation of specific proteins to support protein folding is stimulated. The balance between protein synthesis and protein folding can thus be restored within a short time. However, if this adjustment process takes too long, cell death inevitably occurs.

An accumulation of unfolded proteins in the ER can be detected by sensors in the ER membrane. In humans, as in yeast, these include the enzyme Ire1 (inositol-requiring enzyme 1), which detects protein load in the ER and can activate the UPR as a broad-spectrum response. However, research in recent years has shown that the UPR can also be induced by changes in the ER membrane and that lipids play a role that should not be underestimated. Lipid bilayer stress refers to metabolic or stress-induced changes in the ER membrane that affect its extensibility and deformability by leading to stiffening. This may be due, for example, to an altered proportion of saturated and unsaturated fatty acids. Such changes in the ER membrane can lead to incorrect folding of membrane proteins and must therefore also be detected by the sensors of the UPR.

How exactly the different signals from unfolded proteins in the ER and from lipid bilayer stress are processed by the sensor Ire1 is still largely unknown. Current research in Prof. Robert Ernst’s team at the UdS in Homburg (Medical Biochemistry and Molecular Biology) suggests that both signals lead to a common transmembrane architecture of Ire1 and thus converge. Thus, two completely different forms of stress lead to one and the same response. The results were recently published in the renowned Journal of Cell Biology.

Kristina Väth, Carsten Mattes, John Reinhard, Roberto Covino, Heike Stumpf, Gerhard Hummer, Robert Ernst (2021) Cysteine cross-linking in native membranes establishes the transmembrane architecture of Ire1. JCB 220: e202011078, https://doi.org/10.1083/jcb.202011078 (Foto: © Universität des Saarlandes/Thorsten Mohr)


Das Endoplasmitische Retikulum (ER) ist ein Zellorganell, das eine entscheidende Rolle bei der Faltung von Proteinen und dem Zellwachstum spielt. Unter Stressbedingungen kann es vorkommen, dass neugebildete Proteine nicht richtig gefaltet werden und sich deshalb im ER ansammeln. Dadurch wird die sogenannte unfolded protein response (UPR) aktiviert, die den Abbau der falsch gefalteten Proteine in Gang setzt und die Überladung des ER durch eine generelle Unterdrückung der Proteinsynthese verhindert. Gleichzeitig wird allerdings die Bildung spezifischer Proteine zur Unterstützung der Proteinfaltung angeregt. Das Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und Proteinfaltung kann so innerhalb kurzer Zeit wieder hergestellt werden. Dauert dieser Anpassungsprozess allerdings zu lange, kommt es unweigerlich zum Zelltod.

Eine Ansammlung ungefalteter Proteine im ER kann durch Sensoren in der ER Membran erkannt werden. Dazu gehört im Menschen wie in der Hefe das Enzym Ire1 (Inositol-requiring enzyme 1), das die Proteinlast im ER erkennt und die UPR als breitgefächerte Antwort aktivieren kann. Forschungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass die UPR aber auch  durch Veränderungen der ER Membran hervorgerufen werden kann und dass Lipide eine nicht zu unterschätzende Rolle spielen. Als Lipiddoppelschicht-Stress (lipid bilayer stress) werden metabolische oder stressbedingte Veränderungen der ER Membran zusammengefasst, welche deren Dehnbarkeit und Verformbarkeit beeinflussen, indem sie zu einer Versteifung führen. Das kann zum Beispiel an einem veränderten Anteil von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren liegen. Solche Veränderungen der ER Membran können zu einer fehlerhafte Faltung von Membranproteinen führen und müssen daher auch durch die Sensoren der UPR erkannt werden.

Wie genau die unterschiedlichen Signale von ungefalteten Proteinen im ER und vom Lipiddoppelschichtstress durch den Sensor Ire1 verarbeitet werden, ist noch weitgehend unbekannt. Die aktuelle Forschung im Team von Prof. Robert Ernst an der UdS in Homburg (Medizinische Biochemie und Molekularbiologie) deuten aber darauf hin, dass beide Signale zu einer gemeinsamen Transmembranarchitektur von Ire1 führen und somit konvergieren. Erstaunlicherweise führen also zwei völlig unterschiedliche Stressformen zu ein und derselben Antwort. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der renomierten Fachzeitschrift Journal of Cell Biology veröffentlicht.

Kristina Väth, Carsten Mattes, John Reinhard, Roberto Covino, Heike Stumpf, Gerhard Hummer, Robert Ernst (2021) Cysteine cross-linking in native membranes establishes the transmembrane architecture of Ire1. JCB 220: e202011078, https://doi.org/10.1083/jcb.202011078 (Foto: © Universität des Saarlandes/Thorsten Mohr)