Scientists of the School of Medicine at the Saarland University (UdS) around COMM member Prof. Dr. Martin van der Laan have made an important contribution to the decoding of the structural design of mitochondria. The study was conducted in a cooperation project with the Max Delbrück Center (MDC) for Molecular Medicine in Berlin and the Max Planck Institute (MPI) for Biophysics in Frankfurt. The consortium of structural biologists and biochemists succeeded in unraveling the function of two key proteins involved in the vital transformation processes of mitochondria. The results of the study were published in the renowned scientific journal Nature and will likely support the development of new therapies for mitochondrial diseases in the future.
Mitochondria are tiny, complex cell organelles that are also known as power plants of the cell. They are responsible for the majority of cellular energy supply. The molecular reactors in these power plants are delicately shaped invaginations of the inner mitochondrial membrane, named cristae, which contain the enzymes involved in energy conversion processes. The specific structural organization of these membrane systems and their ability to adapt to changing conditions and requirements of the cell are essential for life. Both, the architecture of cristae and the morphology of mitochondria are subject to constant quality control and adaptation processes. Restriction of this adaptability can lead to severe neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s or hereditary blindness (optical atrophy).
Within this close interdisciplinary cooperation, the research teams were especially interested in the structure and function of proteins from the Mgm1/OPA1 family. These fascinating molecular machines are involved in the modelling of cristae, as well as in the division and fusion of entire mitochondria, and hereditary dysfunctions are responsible for the development of optical atrophy. X-ray crystallographic analyses by the group of Prof. Dr. Oliver Daumke at the MDC Berlin as well as electron microscopic studies by the group of Prof. Dr. Werner Kühlbrandt at the MPI Frankfurt enabled a precise structural characterization of Mgm1/OPA1. Based on these sharp molecular images, the researchers jointly developed hypotheses on the mode of operation of Mgm1/OPA1, which were tested in the lab of Prof. van der Laan at the UdS in Homburg via functional analyses of specifically modified proteins in living cells. By this iterative process, a more and more refined and precise picture of how Mgm1/OPA1 deforms and fuses mitochondrial membranes was obtained.
Mgm1/OPA1 proteins belong to the dynamin family and contain three typical functional modules. This study identified a novel fourth domain that enables Mgm1/OPA1 to attach to the inner mitochondrial membrane. The exchange of certain amino acids in the attachment regions led to the loss of the characteristic form of cristae. In addition, the mitochondria could no longer fuse efficiently with each other. A key observation was that Mgm1/OPA1 filaments of different arrangements can attach to both, the outside and inside of artificial membrane tubes. The special geometry of these artificial membrane tubes closely mimics the structure of the inner mitochondrial membrane with its numerous invaginations. The research teams from Homburg, Berlin and Frankfurt are confident that their fundamental findings may form the basis for the development of new therapeutic approaches for the treatment of optical atrophy and other mitochondrial diseases.
The full article can be found here: “Katja Fälber et al (2019): ‘Structure and assembly of the mitochondrial membrane remodelling GTPase Mgm1’. Nature, DOI 10.1038/s41586-019-1372-3”
Molekulare Basis der funktionellen Architektur zellulärer Kraftwerke entschlüsselt
Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes (UdS) um COMM-Mitglied Prof. Dr. Martin van der Laan haben im Rahmen einer Kooperation mit dem Max-Delbrück-Zentrum (MDC) für Molekulare Medizin in Berlin und dem Max-Planck-Institut (MPI) für Biophysik in Frankfurt einen wichtigen Beitrag zur Entschlüsselung des Bauplans von Mitochondrien geleistet. Dem Konsortium aus Strukturbiologen und Biochemikern ist es gelungen die Funktionsweise zweier am Umbauprozess von Mitochondrien beteiligter Schlüsselproteine zu enträtseln. Die Ergebnisse der Studie wurden im renommierten Fachmagazin Nature veröffentlicht und könnten zukünftig bei der Entwicklung neuer Therapien für mitochondriale Erkrankungen von Bedeutung sein.
Mitochondrien sind winzig kleine, kompliziert gebaute Zellorganellen, die auch als Kraftwerke der Zelle bezeichnet werden, weil sie für den Großteil der zellulären Energieversorgung zuständig sind. Die molekularen Reaktoren in diesen Kraftwerken sind filigrane Einstülpungen der inneren Mitochondrienmembran, die Cristae genannt werden und die an den Energieumwandlungs-prozessen beteiligten Enzyme enthalten. Die exakte Form dieser Membransysteme, sowie ihre Fähigkeit sich an geänderte Bedingungen und Bedürfnisse der Zelle anpassen zu können, sind überlebenswichtig. So unterliegt sowohl die Architektur der Cristae als auch die Morphologie der Mitochondrien insgesamt einer ständigen Qualitätskontrolle und Adaptation. Kommt es zu Einschränkungen dieser Anpassungsfähigkeit der Kraftwerke, kann dies unter anderem zu schweren neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder einer erblich bedingten Erblindung, der optischen Atrophie, führen.
In enger interdisziplinärer Zusammenarbeit haben sich die beteiligten Forscherteams mit dem exakten Aufbau und der Funktion von Proteinen aus der Mgm1/OPA1-Familie beschäftigt. Diese faszinierenden molekularen Maschinen sind sowohl an der Modellierung von Cristae als auch an der Teilung und Verschmelzung ganzer Mitochondrien entscheidend beteiligt. Erbliche Fehlfunktionen werden für die Entstehung der optischen Atrophie verantwortlich gemacht. Röntgenkristallographische Analysen der Gruppe von Prof. Dr. Oliver Daumke am MDC Berlin sowie elektronenmikroskopische Studien der Gruppe von Prof. Dr. Werner Kühlbrandt am MPI Frankfurt ermöglichten eine präzise strukturelle Charakterisierung von Mgm1/OPA1. Basierend auf den scharfen molekularen Bildern stellten die Forscher gemeinsam Hypothesen zur Arbeitsweise von Mgm1/OPA1 auf, die vom Team um Prof. van der Laan an der UdS in Homburg durch funktionelle Analysen von gezielt veränderten Proteinen in lebenden Zellen überprüft wurden. In diesem iterativen Prozess konnte ein immer weiter verfeinertes und präziseres Bild davon gewonnen werden, wie Mgm1/OPA1 mitochondriale Membranen verformt und verschmilzt.
Mgm1/OPA1-Proteine gehören zur Dynamin-Familie und enthalten drei typische funktionelle Module. Im Rahmen der Studie konnte nun eine neue vierte Domäne identifiziert werden, welche die Anheftung von Mgm1/OPA1 an die innere Mitochondrienmembran ermöglicht. Der Austausch bestimmter Aminosäuren in den Anheftungsstellen führte zum Verlust der charakteristischen Form der Cristae. Außerdem konnten die Mitochondrien nicht mehr effizient miteinander verschmelzen. Eine Kernbeobachtung dabei war, dass sich Mgm1/OPA1-Filamente unterschiedlicher Anordnung sowohl an die Außen- als auch an die Innenseite von künstlichen Membranröhrchen anheften können. Die spezielle Geometrie dieser künstlichen Membranröhrchen macht sie zu einem guten Modell für die Struktur der inneren Mitochondrienmembran mit ihren zahlreichen Einstülpungen. Die Forscherteams aus Homburg, Berlin und Frankfurt sind zuversichtlich, dass ihre fundamentalen Erkenntnisse die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Behandlung der optischen Atrophie und anderer mitochondrialer Erkrankungen sein könnten.
Den vollständigen Artikel finden Sie hier: „Katja Fälber et al. (2019): ‘Structure and assembly of the mitochondrial membrane remodelling GTPase Mgm1’. Nature, DOI 10.1038/s41586-019-1372-3″